Jak wybrać właściwe urządzenie? Fakty i mity (Homogenizatory)
Stosowanie najnowszych rozwiązań technologicznych przy produkcji leków stało się koniecznym wymogiem. Jednakże chęć zysku i szybkiego zdobycia jak największej liczby klientów, popycha niestety wielu producentów urządzeń procesowych do oferowania technologii nie zawsze będących w zgodzie z wymaganiami, jak również – co gorsza – z ich własnymi deklaracjami. Ile jest zatem prawdy, ile półprawdy, a ile chwytów marketingowych w ich zapewnieniach?
Bardzo często najważniejsze elementy urządzeń technologicznych oparte są na rozwiązaniach, które z uwagi na stały postęp technologiczny można uznać za niewystarczające, a niejednokrotnie niebezpieczne dla wytwarzanego leku. Mimo to, wielu producentów z godnym podziwu uporem buduje swoje maszyny, wzorując się na rozwiązaniach, których nigdy nie powinni proponować dla branży farmaceutycznej. Skrót „GMP” jest przez nich traktowany jak „magiczny klucz”, który ma otworzyć wszystkie drzwi do klienta
Od wielu lat w Polsce można zaobserwować coraz większą obecność zachodnich producentów urządzeń procesowych służących w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania form mokrych, czyli emulsji, zawiesin, żeli, maści itp. Prowadząc batalię o klienta, próbują oni przekonać go, iż stosowane przez nich rozwiązania są najlepsze, najbardziej innowacyjne i zgodne z najnowszymi trendami w technologii wytwarzania wspomnianych form. Często nie doceniają stanu wiedzy polskich technologów, którzy od wielu lat zajmują czołowe miejsce wśród twórców nowej generacji farmaceutyków. Obecnie, w zasięgu ich ręki znajdują się wysokiej jakości urządzenia procesowe rodzimej produkcji, które jeszcze do niedawna można było kupić tylko w Niemczech – kraju będącym niekwestionowanym liderem w tej dziedzinie.
Najczęściej spotykanym czysto komercyjnym zabiegiem jest zaniżanie minimalnej pojemności roboczej mieszalnika.Nieprawdą jest, że można wytworzyć stabilną emulsję, wykonując ją w wielkości 10% objętości użytecznej zbiornika. Wynika to z faktu, iż przy założeniach technologicznych uwzględniających wysokie siły ścinania, a tym samym wysoką wydajność homogenizatora oraz mieszadła, może wystąpić bardzo niekorzystne zjawisko kawitacji, które jest niezwykle niebezpieczne dla wytwarzanego produktu i samego urządzenia. Ma również negatywny wpływ na skuteczność homogenizacji oraz na dokładność uśrednienia produktu, co może z kolei mieć niekorzystne oddziaływanie na stabilność wytwarzanego preparatu. Według obliczeń autora, minimalna pojemność robocza, jaką możemy przyjąć za optymalną w produkcji np. emulsji, to ok. 30% roboczej pojemności mieszalnika, biorąc oczywiście pod uwagę fakt, że homogenizator zainstalowany w urządzeniu procesowym jest porównywalny wydajnością do homogenizatorów wytwarzanych przez liderów światowych.
Nieprawdą jest również to, że jedynie urządzenia procesowe wyposażone w mieszadła pracujące w przeciwbiegu są w stanie uśrednić produkty o wysokiej lepkości. Zastosowanie mieszadła kotwicowego, wyposażonego w blachy kierunkowe o odpowiednich przesunięciach fazowych wraz ze statycznymi łamaczami fal, pozwala na uzyskanie lepszego efektu mieszania w krótszym czasie bez względu na lepkość wytwarzanego produktu. Dzięki dużemu uproszczeniu konstrukcja taka znacząco wpływa na jakość produktu i nie powoduje zagrożenia skażeniem mikrobiologicznym. Mieszadła pracujące w przeciwbiegu tego nie gwarantują – te przestarzałe rozwiązania z racji samej konstrukcji nie dają całkowitej gwarancji ochrony produktu przed zanieczyszczeniami pochodzącymi z uszczelnień mechanicznych czy też panewek lub łożysk. W warunkach wysokiej temperatury i próżni wewnątrz zbiornika zanieczyszczenia te zostaną wessane do strefy mieszania, a tym samym do produktu. Wielokrotnie podczas remontów tego rodzaju mieszalników, przy wymianie uszczelnień łożysk, znajdowano w nich stare produkty, często zalegające tam od nowości lub od ostatniego remontu. Najgorsze jest jednak to, że bez względu na rodzaj i jakość zastosowanych uszczelnień, po ok. 2-3 miesiącach intensywnej pracy, staną się one na tyle nieskuteczne, że produkt wcześniej czy później przedostanie się do nich.
Kilka podstawowych zasad którymi powinien kierować się producent przy konstruowaniu mieszadła:
- brak martwych stref w przestrzeni mieszalnika, szczególnie w bardzo newralgicznym miejscu, jakim bez wątpienia jest obszar w okolicy wału głównego mieszadła,
- ograniczenie do minimum ilości elementów zastosowanych do skonstruowania mieszadła przy jednoczesnym zagwarantowaniu braku martwych stref w przestrzeni produkcyjnej mieszalnika,
- konstrukcja pozwalająca na skuteczne mieszanie produktu zarówno w pionie, jak i w poziomie oraz jego recyrkulację (co jest najważniejsze dla właściwego uśrednienia produktu bez użycia homogenizatora).
Elementem uniemożliwiającym przeprowadzenie rzetelnej walidacji są homogenizatory napędzane poprzez pasy klinowe. Takie rozwiązania, zastosowane w urządzeniach procesowych, nie gwarantują powtarzalności zaprojektowanej prędkości liniowej homogenizatora, co prowadzi do braku powtarzalności założeń technologicznych dla danego preparatu. Powodują również zanieczyszczanie kontrolowanej przestrzeni produkcyjnej z powodu naturalnego zużycia pasów klinowych. Niestety, często wykorzystuje się takie urządzenia w przemyśle farmaceutycznym, umieszczając je w pomieszczeniach o klasie czystości „C” lub „B”, podczas gdy nie powinny być one dopuszczone do pracy w pomieszczeniach o dużo niższych wymogach higienicznych.
Optymalnym rozwiązaniem umiejscowienia homogenizatora jest jego pionowy montaż w dennicy zbiornika oraz napęd bezpośrednio przekazany z wału silnika. Nierzadko spotykane ułożenie poziome bardzo utrudnia właściwą recyrkulację produktu, szczególnie o podwyższonej lepkości i dużej gęstości. I dlatego, aby wspomóc wydajność homogenizatora, europejscy producenci stosują dodatkowo różnego rodzaju śmigiełka oraz pompy krzywkowe, które mają za zadanie wesprzeć działanie urządzenia poprzez wpompowanie gęstego produktu do jego komory. Pomimo takiego rozwiązania, efekt homogenizacji nadal będzie ograniczony z powodu zbyt długiej drogi pomiędzy zbiornikiem a homogenizatorem, a zastosowane „wspomagacze” będą stwarzały dodatkowe problemy z myciem, serwisowaniem czy też naprawami kolejnych elementów. Zatem – homogenizator powinien być tak zaprojektowany, aby możliwy był jego montaż bezpośrednio w centralnym punkcie dna zbiornika urządzenia procesowego, a konstrukcja tak zbudowana, żaby w komorze znajdował się wyłącznie homogenizator bez dodatkowych elementów, jedynie podnoszących koszt mieszalnika. Jednocześnie, bez względu na lepkość czy gęstość produktu, ma on gwarantować przeprowadzenie homogenizacji na różnych etapach procesu, zarówno przy wysokich, jak i przy niskich temperaturach. Ta uniwersalność jest szczególnie istotna w sytuacji, gdy technologia wymaga wprowadzenia jednego z surowców w takim momencie procesu, w którym produkt osiąga bardzo wysoką lepkość. W przypadku homogenizacji odbywającej się tylko wewnątrz zbiornika, urządzenie nie będzie w stanie zagwarantować dokładnego uśrednienia masy, co jest nie do zaakceptowania, szczególnie gdy wprowadzana jest substancja stanowiąca aktywny składnik końcowego produktu. Zatem właściwe uśrednienie tego składnika w całej objętości produktu jest aspektem najważniejszym i jedynie homogenizacja z zewnętrznym obiegiem typu by-pass może to zapewnić.
Nie bez znaczenia pozostaje także kształt zbiornika urządzenia procesowego. Często możnaspotkać zbiorniki mieszalników zdennicamistożkowymi, które według zapewnień producentów pozwalają na wydajniejszą pracę homogenizatora, co jest tylko półprawdą. W rzeczywistości chodzi o zwiększenie siły grawitacyjnego nacisku produktu na homogenizator, co ma wymusić skuteczność recyrkulacji produktu w momencie, gdy staje się on już bardzo lepki. Jest to szczególnie istotne w przypadku poziomego posadowienia homogenizatora względem zbiornika. Jednak najczęściej, stożkowa dennica montowana jest wówczas, gdy parametry homogenizatora są niewystarczające, by właściwie zhomogenizować produkt o wysokiej lepkości.
Zastosowanie dennicy stożkowej dla produktów wysokiej lepkości jest bardzo dużym błędem, ponieważ w przypadku konieczności uśrednienia preparatu tylko za pomocą mieszadła, proces będzie nieefektywny. W ok. 3/4 pojemności dennicy recyrkulacja produktu dół-góra, góra-dół jest nieskuteczna, co w efekcie da złej jakości niejednorodny preparat. A każdy produkt, szczególnie gdy zawiera substancje czynne dodawane do masy zasadniczej w niskiej temperaturze, gdy osiąga ona wysoką lepkość, musi być jednorodny w całej przestrzeni urządzenia procesowego.
Częstym chwytem marketingowym stosowanym przez producentów, jest próba przekonania klientów, iż zastosowanie minimalnych szczelin pomiędzy rotorem a statorem (rzędu nawet 0,2 mm) w homogenizatorze pozwoli na wykonanie bardziej stabilnego produktu oraz umożliwi wytworzenie nanoemulsji. Jednak to, co na pewno otrzymamy, to znaczne podwyższenie temperatury na uzębieniu urządzenia, mogące doprowadzić do krystalizacji na powierzchni rotora i statora niektórych surowców oraz znaczny wzrost poziomu hałasu (taki homogenizator staje się generatorem hałasu, a nie kluczowym podzespołem mieszalnika homogenizującego). Niejednokrotnie również producenci nazywają homogenizatorem element złożony tylko ze śmigła i uzębionego statora. Tymczasem taka konfiguracja nadaje się wyłącznie do zastosowania w mieszalnikach zadaniowych, a nie procesowych, z uwagi na fakt, iż nie zagwarantuje 100% powtarzalności. Prawidłowo zaprojektowany homogenizator powinien zapewnić wykonanie stabilnej emulsji przy prędkości liniowej określonej dzisiaj w granicach 30 m/s, a w razie potrzeby wyższej. Idealnym rozwiązaniem jest homogenizator czterogrzebieniowy, umożliwiający wykonanie stabilnej emulsji wielofazowej.
Bardzo ważnym elementem projektowym homogenizatora są przede wszystkim wartości określające przesunięcia fazowe pomiędzy rotorem a statorem, a nie tylko odpowiednia wielkość szczeliny. Przesunięcia fazowe rotor-stator mają istotny wpływ na pracę homogenizatora, gdyż nieprawidłowo dobrane mogą stać się przyczyną wystąpienia kawitacji, nawet przy odpowiedniej ilości produktu w zbiorniku.
* * *
Uwzględniając poruszoną w niniejszym artykule problematykę, technolog powinien zachować dystans w stosunku do zapewnień producentów o wyższości ich urządzeń nad urządzeniami konkurencji, mając na uwadze fakt, że wielu z nich nadal stosuje rozwiązania techniczne nieaktualne i pozostające w tyle za współczesnymi wymogami. Dlatego też, przed podjęciem decyzji o wyborze właściwej maszyny, powinien wziąć pod uwagę tylko te rozwiązania konstrukcyjne, które będą w stanie zapewnić uzyskanie produktu zgodnego z oczekiwaniami. Wówczas będzie miał pewność, że otrzyma wyrób o wysokiej, zawsze powtarzalnej jakości.
